Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)

                     

      молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки

                                 Вступление

       Инсулин ( полипептидный гормон, образованный 51  аминокислотами.  Он
секретируется  в  кровь   (-клетками  островков  Лангерганса   поджелудочной
железы. Главная функция инсулина (  регуляция  метаболизма  белков,   жиров,
углеводов. Это анаболический  гормон.  Его  эффекты   на  мышцы,   печень  и
адипозную ткань: стимуляция захвата клетками глюкозы,  аминокислот,   жирных
кислот; усиление синтеза  гликогена,   белков,   триглицеридов;   стимуляция
гликолиза; а также торможение глюконеогенеза и распада гликогена,  белков  и
триглицеридов.  Секреция  инсулина  минимальна  при  голодании,  мышечной  и
нервной  нагрузке,  а  также  других  формах   стресса,   когда   возрастает
потребность в использовании углеводов и жиров, и максимальна   после  приема
пищи.

                              Секреция инсулина

       Секреция   инсулина    контролируется    изменениями    концентраций
циркулирующих в крови нутриентов   (глюкозы,  аминокислот,  жирных  кислот),
гормонами желудочно-кишечного тракта,  секретируемыми  в  нервно-гуморальную
фазу  сокоотделения   (например,  ГИП,  гастрин,  секретин)   и   различными
нейромедиаторами  (помимо классического  ацетилхолина  можно  назвать  такие
пептидные медиаторы, как ВИП  и  холецистокинин).  Перечисленные  гормоны  и
медиаторы обуславливают так  называемые  энтероинсулярные  стимулы  секреции
инсулина. Следует отметить, что их значение второстепенно; т.  е.   главными
стимулами  служат  "пищевые"  стимулы.  По  мере  того,  как   концентрация,
например, глюкозы в крови увеличивается [обычно достигая уровня 6-9  ммоль/л
(норма:  5  ммоль/л)],  стимулируется  секреция  инсулина,  и  этот   эффект
усиливается гормонами желудочно-кишечного тракта.
       Показано, что эффекты нутриентов на секреторную активность  (-клеток
поджелудочной  железы  являются  результатом  их  прямого  взаимодействия  с
клеточными мембранами железистых клеток.  Глюкоза  и  другие  подвергающиеся
метаболизму питательные вещества  (включая некоторые аминокислоты  и  жирные
кислоты)   транспортируются  в   (-клетки  островков  Лангерганса,   где   в
процессе  их  метаболизма  образуется  АТФ.  Считается,  что  продукция  АТФ
обеспечивает стимул для  начала  секреции  инсулина  изменением  мембранного
потенциала, в конечном итоге обеспечивающим поток ионов Са2+  в  цитоплазму.

       В  состоянии  покоя  мембранный  потенциал   (ПП)    на   внутренней
поверхности мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения  ПП  в  большей
степени контролируются изменением  мембранной  проницаемости  для  калия.  В
мембранах  (-клеток существуют 2 типа калиевых  каналов  (АТФ-чувствительные
и Са-чувствительные), оба из которых участвуют в секреции инсулина.
       Образовавшийся АТФ  вызывает  закрытие  АТФ-чувствительных  калиевых
каналов. Это предотвращает выход К+  из  клетки,  что  является  результатом
накопления в ней  положительных  зарядов  и,  соответственно,  деполяризации
мембраны. По достижении порога (снижение потенциала на 15  мВ)   открываются
потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионов Са2+  в  клетки.
Са-чувствительные  калиевые  каналы  открываются  по  мере  того,  как  Са2+
поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из нее, восстанавливая ПП.
       Ионы Са2+  обеспечивают  секрецию  инсулина  из  секреторных  гранул
несколькими путями:
       1) Положительно заряженные ионы Са2+  облегчают  экзоцитоз  (инсулин
секретируется из клеток именно  таким  путем),  уменьшая  электростатическое
отталкивание между  отрицательно  заряженными  поверхностями  плазматической
мембраны и мембран секреторных гранул.
       2) Са2+ облегчает передвижение гранул внутри клеток, т.  к.   влияет
на функцию сократительных белков, содержащих актин и тубулин  (микротрубочек
и микрофиламентов).
       3)  Са2+  связывается  с  калмодулином;   это   активирует   фермент
аденилатциклазу, катализирующую  превращение  АТФ  в  цАМФ.  Этот  вторичный
посредник также  образуется  в  результате  прямой  активации  АЦ  гормонами
желудочно-кишечного тракта. Циклический АМФ потенциирует  секрецию  инсулина
путем  увеличения  чувствительности   (-клеток  к  стимулирующему   действию
кальция.   О   клеточных   процессах,   лежащих    в    основе    увеличения
чувствительности   (-клеток  к  Са2+,  известно  мало.  Предполагается,  что
активируются   ферменты   (такие    как    протеинкиназы),    влияющие    на
функционирование митротрубочек и микрофиламентов.
       4)  Чувствительность   (-клеток  к  Са2+  увеличивается  и   другими
вторичными   мессенджерами    (инозитолтрифосфатом    и    диацилглицеролом)
предположительно таким же путем. Эти  вторичные  посредники  образуются  при
взаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси   (асh,  холецистокинин)
с фосфолипазой С, встроенной в плазматическую мембрану.
       Еще  раз  следует  подчеркнуть,  что   вышеперечисленные   вторичные
мессенджеры служат для  увеличения  секреции  инсулина;  тогда  как  главным
стимулом служит увеличение концентрации глюкозы.

                         Действие инсулина на клетки

       После секреции инсулина  в  межклеточное  пространство  он  проходит
через эндотелиальный барьер и  попадает  в  кровь.   Недавно  стал  известен
механизм  захвата  глюкозы  клетками.  В  этих  клетках  имеются   небольшие
везикулы,   содержащие   специфические   белковые   макромолекулы,   которые
называются транспортерами глюкозы. Инсулин  стимулирует  сплавление  мембран
везикул  с  плазматической  мембраной  и  активирует  транспортеры  глюкозы,
которые переносят глюкозу в клетку.  Инсулин  отвечает  за  синтез  фермента
гексокиназы, который фосфорилирует  глюкозу,  как  только  она  проникает  в
клетку. Эффекты гормона на  клеточном  уровне  достигаются  путем  активации
или, наоборот, торможения активности ферментов или  же  изменением  скорости
синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.
       Путь   трансмембранного   проведения   гормонального    сигнала    (
тирозинкиназный.     Инициация     действия     инсулина     обуславливается
взаимодействием гормон-рецептор. Рецепторы инсулина  относятся  к  семейству
гетеротетрамерных рецепторов тирозинкиназы. Они образованы двумя  парами   (
и  ( субъединиц, скрепленными дисульфидными мостиками.  Две   (  субъединицы
формируют один связывающий центр  для  лиганда.  Образование  Г-Р  комплекса
обуславливает  аутофосфорилирование   ферментов,   "вмонтированных"   в    (
субъединицы,  по  остаткам   тирозина;    в   результате   чего   повышается
ферментативная (тирозинкиназная)  активность  рецептора.  Сигнал  передается
дальше посредством каскадных реакций:
       1) Каскад ферментов (киназ  и  фосфатаз)  приводит  к  усилению  или
торможению активности ферментов,  обуславливающих  эффекты  инсулина,  путем
фосфорилирования  или  дефосфорилирования.   Например,   инсулин   оказывает
стимулирующий   эффект   на    гликогенобразование,    повышая    активность
гликогенсинтетазы (дефосфорилированием)  и ингибируя гликогенфосфорилазу.
       2) Эффекты инсулина, как уже упоминалось, могут также модулироваться
 изменением скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и  трансляции.
Этот  путь  включает  в   себя:   фосфорилирование   каскада   МАР-киназ   (
фосфорилирование с-myc (или c-fos) ( взаимодействие с-myc (или с-fos)  с  с-
myc(с-fos)-зависимыми  элементами   ДНК   (   изменение   скорости   синтеза
ферментов.

   Патологические процессы, связанные с нарушением молекулярных механизмов
                 секреции инсулина и его действия на клетки

       С глубокими нарушениями углеводного и  жирового  обмена  у  человека
связана тяжелейшая эндокринная болезнь ( сахарный диабет. В настоящее  время
считают,  что  в  основе  патогенеза  диабета  лежит  сочетанное   нарушение
регулирующего действия инсулина и, возможно, ряда других гормонов на  ткани;
в  результате  чего  в  организме  возникает  абсолютная  или  относительная
недостаточность  инсулина,  сочетающаяся  с  абсолютным  или   относительным
избытком глюкагона или других "диабетогенных" гормонов.
       Дисбаланс  действия  гормонов  приводит  соответственно  к  развитию
устойчивой  гипергликемии  (концентрация  сахара  в  крови  выше  130  мг%),
глюкозурии и полиурии.  Последние два симптома и дали  название  заболеванию
(  сахарное  мочеизнурение,  или  сахарный  диабет.  Наряду   с   нарушением
утилизации  и  депонирования  углеводов  при  диабете  возникают   различные
расстройства   жирового   обмена,   приводящие   к    гиперлипацидемии    и,
соответственно, повышенному образованию  кетоновых  тел  (это  обуславливает
снижение     рН(ацидоз).


       Выделяют следующие формы диабета:
При недостаточной секреции инсулина развивается инсулин-зависимая  (инсулин-
чувствительная) форма диабета.
При резко сниженной чувствительности тканей-мишеней к  инсулину  развивается
    неинсулин-зависимая (инсулинрезистентная) форма.
       Для лечения сахарного диабета применяют различные препараты инсулина
(лишь при первой форме заболевания); малоуглеводную  диету;  сахароснижающие
синтетические препараты(сульфанилмочевинные  и  бигуанидные  (эти  лекарства
стимулируют  секрецию  инсулина  и/или  повышают  чувствительность   клеток-
мишеней к гормону).
       Таким образом, знание молекулярных механизмов  секреции  инсулина  и
действия его на клетки необходимо для  выяснения,  на  каком  уровне  возник
патологический процесс и какой путь лечения диабета будет  эффективным.

Использованная литература:

Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of insulin
secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991) 25
(1)
В. Б. Розен. Основы эндокринологии (1994)